Keskiajalla Pyhän Nikolaoksen kirkko oli Tallinnan tärkeimpiä pyhäkköjä. Kauppiaiden ja merenkulkijoiden suojeluspyhimykselle omistettu kirkko rakennettiin luultavasti 1200-luvun puolivälissä. Tuolloisen neliskanttisen kuoritilan muurit sijaitsevat nykyisen kuorin alla. Vuosisadan loppuun mennessä kirkkoon rakennettiin kolmilaivainen runkohuone, sakasti kuorin pohjoispuolelle sekä länsitornin alaosa.

1300-luvulla kirkon pohjoispuolelle pystytettiin useita kappeleita, joista nykypäivään säilynyt Pikkukappeli (Väike kabel) yhdistettiin pohjoislaivaan kaarevalla aukolla. Tornin eteläpuolelle rakennettiin Pyhän Matteuksen kappeli.

Kirkko koki perusteellisen muutoksen vuosien 1405-1420 rakennustöiden aikana, joiden yhteydessä kuori ja runkohuone saivat nykyisen ilmeensä.

Keskiajalla Niguliste oli kaupungin komeimpia kirkkoja. 1500-luvun alussa siinä oli yli kaksikymmentä sivualttaria. Tallinnan hansa-aikaisesta loistosta ja paikallisten kauppiaiden vauraudesta kertovat arvokkaat, Euroopan suurista taidekeskuksista tilatut taideteokset. Niistä kuuluisimpia ovat lyypekkiläisten mestareiden työt kuten Bernt Notken Kuolemantanssi-maalaus ja Hermen Roden verstaan valmistama pääalttarin retaabeli. Voimme yhä ihailla myös 1500-luvun alussa kirkolle lahjoitettua liki neljän metrin korkuista seitsenhaaraista lattiakynttelikköä, joka on yksi maailman suurimmista.